اختلال بیش فعالی کمبود توجه (ADHD)

تعریف اختلال بیش فعالی کمبود توجه:

 اختلال بیش فعالی کمبود توجه (ADHD) اختلالی است که در دوران کودکی با علائم بیش فعالی، تکانشگری و/یا بی توجهی ظاهر می شود [1]. این علائم بر عملکرد شناختی، تحصیلی، رفتاری، عاطفی و اجتماعی تأثیر می گذارد.

درمان های موجود اختلال بیش فعالی کمبود توجه 

انواع مختلفی از داروها برای درمان ADHD در کودکان و نوجوانان موجود است: محرک ها، مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین، آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک و داروهای ضد افسردگی (جدول 1). این مبحث مروری بر فارماکولوژی داروهای مورد استفاده برای درمان ADHD در کودکان و نوجوانان ارائه می دهد. انتخاب یک داروی خاص برای هر بیمار جداگانه مورد بحث قرار می گیرد.

محرک ها

 داروهای محرک شامل متیل فنیدات (متیل فنیدات و دکس متیل فنیدات) و آمفتامین ها (دکستروآمفتامین و نمک های مخلوط دکستروآمفتامین-آمفتامین) هستند. داروهای محرک، با یا بدون مداخلات رفتاری، عموماً خط اول درمان برای کودکان سن مدرسه (بیش از 6 سال) و نوجوانان مبتلا به ADHD بدون عارضه هستند [2]. محرک ها مواد کنترل شده ای هستند و نیاز به نسخه برنامه دوم دارند. محرک ها در فرمولاسیون های کوتاه، متوسط ​​و طولانی اثر در دسترس هستند (جدول 2A-B).

مکانیسم دقیق اثر محرک ها در ADHD ناشناخته است. با این حال، محرک‌ها بر سیستم‌های دوپامینرژیک و نورآدرنرژیک تأثیر می‌گذارند و باعث آزاد شدن کاتکولامین‌ها از مکان‌های ذخیره در سیناپس‌های سیستم عصبی مرکزی می‌شوند [3].

متیل فنیدات

- متیل فنیدات کوتاه اثر (به عنوان مثال، ریتالین، متیلین) به صورت قرص، قرص جویدنی یا مایع (جدول 2A) موجود است [4]. اثرات رفتاری ممکن است در عرض 30 دقیقه مشاهده شود [5]. مدت اثر سه تا پنج ساعت و نیمه عمر دو تا سه ساعت است.

Viloxazine دارای یک جعبه هشدار و اظهارات هشدار اضافی در مورد افزایش خطر تفکر خودکشی در کودکان و نوجوانان تحت درمان با ویلوکسازین است [94]. در کارآزمایی‌های بالینی، عوارض جانبی شامل افزایش خطر افکار و رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیماران دریافت‌کننده دارونما (0.9 در مقابل 0.4 درصد) بود. بیماران تحت درمان با ویلوکسازین باید از نظر رفتار خودکشی تحت نظر باشند.

سایر عوارض جانبی عبارتند از افزایش ضربان قلب و فشار خون، خواب آلودگی، خستگی، بی خوابی، کاهش اشتها، حالت تهوع، استفراغ و تحریک پذیری.

آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک

- آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک (به عنوان مثال، کلونیدین یا گوانفاسین با رهش طولانی مدت) معمولاً برای کودکان و نوجوانانی که به آزمایش محرک ها یا مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین پاسخ ضعیفی نشان می دهند (مثلاً آتوموکستین غیرقابل رهش) اختصاص دارد. عوارض جانبی با محرک ها یا مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین، یا داشتن شرایط همراه قابل توجه. آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک ممکن است تا دو هفته برای پاسخ اولیه (در مقایسه با 20 دقیقه تا چند ساعت برای محرک ها) طول بکشد و اطلاعات کمتری در مورد اثربخشی آنها نسبت به محرک ها و اتوموکستین وجود دارد [96]. آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک با رهش طولانی، سازمان غذا و داروی ایالات متحده به عنوان تک درمانی برای ADHD یا به عنوان مکمل داروهای محرک تایید شده اند.

کلونیدین با رهش طولانی - کلونیدین با رهش طولانی (KAPVAY) می تواند برای درمان ADHD یا به عنوان مکمل درمان محرک برای درمان ADHD در کودکان و نوجوانان 6 تا 17 ساله استفاده شود [97]. کلونیدین یک ماده کنترل شده نیست و پتانسیل شناخته شده ای برای سوء مصرف ندارد.

کلونیدین رهش طولانی و رهش فوری بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم قابل تعویض نیستند زیرا پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوتی دارند.

دوز اولیه کلونیدین با رهش طولانی مدت 0.1 میلی گرم قبل از خواب است. دوز باید با افزایش 0.1 میلی گرم در فواصل هفتگی (حداکثر 0.4 میلی گرم در روز) به میزان پاسخ افزایش یابد. کلونیدین با رهش طولانی باید دو بار در روز، به طور مساوی یا با دوز بالاتر قبل از خواب تجویز شود [97]. مدت اثر حداقل 10 تا 12 ساعت است [5]. قطع مصرف کلونیدین برای جلوگیری از افزایش مجدد فشار خون نیاز به کاهش فشار خون دارد.

متیل فنیدات طولانی اثر در قرص ها، قرص های جویدنی، قرص های متلاشی کننده خوراکی، کپسول ها، سوسپانسیون خوراکی و یک پچ موجود است [6-8]. شروع و مدت اثر بسته به فرمولاسیون متفاوت است (جدول 2B) [4]:

● قرص‌های رهش پایدار ماتریکس موم تک پالس (مثلاً Metadate-ER) در عرض 20 تا 60 دقیقه شروع به اثر می‌کنند و تا 8 ساعت دوام می‌آورند.

●قرص های متیل فنیدات با رهش اسمزی (Concerta) با متیل فنیدات رهش فوری (برای دوز اولیه) پوشانده می شوند و از پمپ اسمزی برای آزادسازی تدریجی متیل فنیدات برای تقریب برنامه دوز سه بار در روز استفاده می کنند. متیل فنیدیت آزادسازی اسمزی معمولاً در عرض 20 تا 60 دقیقه شروع می شود و تا 12 ساعت طول می کشد. قرص های متیل فنیدیت آزاد کننده اسمزی باید به طور کامل بلعیده شوند.

●قرص های متلاشی کننده خوراکی با رهش طولانی (Cotempla XR-ODT) حاوی مخلوطی از متیل فنیدات رهش فوری و طولانی مدت است. آنها در عرض یک ساعت شروع به اثر می کنند و تا 12 ساعت طول می کشد [8]. اگرچه اطلاعات تجویز نشان می دهد که قرص های متلاشی کننده خوراکی طولانی مدت باید به طور مداوم با یا بدون غذا مصرف شوند، پیشنهاد می کنیم که آنها را به طور مداوم با غذا مصرف کنید - با توجه به اثر محرک عمومی سرکوب اشتها. (به «عوارض جانبی عمومی» در زیر مراجعه کنید.)

کپسول‌های رهش پایدار (به عنوان مثال، Aptensio XR، Focalin XR، Metadate CD، Ritalin LA) حاوی مخلوطی (معمولاً یک به یک) از دانه‌های رهش تأخیری با پوشش روده (یا مروارید) هستند و معمولاً دو بار در هر برنامه دوز روزانه [9]. آنها معمولاً در عرض 20 تا 60 دقیقه شروع به اثر می کنند و ممکن است تا 12 ساعت طول بکشد. کپسول‌های متیل فنیدیت تاخیری/ریش‌شده (Jornay PM) حاوی دانه‌هایی در دو پوشش فیلم هستند: یک پوشش بیرونی که انتشار را تقریباً 10 ساعت به تأخیر می‌اندازد و یک پوشش داخلی که انتشار را در طول روز کنترل می‌کند [10]. کپسول های محرک رهش پایدار را می توان باز کرد و روی غذاهای نرم پاشید.

کپسول های Serdexmethylphenidate-dexmethylphenidate (Azstarys) حاوی 70 درصد سردکس متیل فنیدات (پیش داروی دکس متیل فنیدات) و 30 درصد دگز متیل فنیدات (d-enantiomer متیل فنیدات) است [11]. دکس متیل فنیدات بلافاصله آزاد می شود و سردکس متیل فنیدات به آرامی و طی چند ساعت به دکس متیل فنیدات تبدیل می شود. Serdexmethylphenidate-dexmethylphenidate در عرض 1 ساعت شروع می شود و ممکن است تا 13 ساعت طول بکشد.

● سوسپانسیون خوراکی (Quillivant XR) و قرص جویدنی (Quillichew ER) مخلوط راسمیکی از ایزومرهای d و l متیل فنیدات هستند. ایزومر d فعال تر است. این اثر در عرض یک ساعت شروع می شود و تا 8 ساعت (Quillichew ER) یا 12 ساعت (Quillivant XR) طول می کشد [6].

●پچ متیل فنیدات (Daytrana) متیل فنیدات را از طریق پوست تحویل می دهد. پچ متیل فنیدیت شروع اثر 60 دقیقه ای دارد. مدت اثر ممکن است تا 12 ساعت باشد، اما با برداشتن زودهنگام پچ قابل کنترل است (اثرات تقریباً دو تا سه ساعت پس از برداشتن پچ باقی می‌مانند). پچ متیل فنیدات نباید بریده شود [12]. در صورت نیاز به دوز کمتر، باید پچ با دوز کمتر (یعنی کوچکتر) تجویز شود.

میزان دوز-پاسخ متیل فنیدات بسیار متغیر است و تیتراژ دقیق دوز در محدودیت های فرمولاسیون موجود ضروری است [13،14]. دستورالعمل برای دوز اولیه و تیتراسیون دوز برای آماده سازی متیل فنیدات در جداول (جدول 2A-B) ارائه شده است. ما دوز بر اساس وزن را پیشنهاد نمی کنیم، اما به عنوان یک راهنمای کلی، کاهش قابل توجه علائم اصلی (به عنوان مثال، بیش فعالی، تکانشگری، و بی توجهی) معمولاً در دوزهای بین 0.3 و 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم رخ می دهد. دکس متیل فنیدات (d-انانتیومر متیل فنیدات) عموماً در دوزهای تقریباً نیمی از دوزهای مورد نیاز برای متیل فنیدات مؤثر است.

 آمفتامین ها

 آمفتامین ها را می توان به صورت تک نمک (دکستروآمفتامین، سولفات آمفتامین) یا به صورت نمک مخلوط دکستروآمفتامین-آمفتامین تجویز کرد. Lisdexamfetamine یک پیش داروی دکستروآمفتامین است که از نظر دارویی پس از مصرف خوراکی فعال می شود و برای جلوگیری از سوء مصرف دارو طراحی شده است [4،16].

داروهای آمفتامین برای ADHD در آماده سازی های رهش فوری و پایدار در دسترس هستند (جدول 2A-B). آماده‌سازی‌های آزادسازی فوری آمفتامین و دکستروآمفتامین-آمفتامین به‌صورت قرص یا محلول خوراکی در دسترس هستند و شروع اثر 20 تا 60 دقیقه و مدت زمان گزارش شده تا 6 ساعت دارند (جدول 2A) [4،17].

آماده‌سازی‌های با اثر طولانی‌تر (6 تا 13 ساعت) از آمفتامین و دکستروآمفتامین-آمفتامین به‌صورت کپسول، سوسپانسیون مایع، قرص‌ها، قرص‌های متلاشی‌کننده خوراکی، قرص‌های جویدنی یا پچ در دسترس هستند [18-22]. شروع و مدت اثر بسته به فرمولاسیون متفاوت است (جدول 2B)، معمولاً بین 20 تا 60 دقیقه برای شروع اثر و حداقل 10 ساعت طول می کشد [4].

کپسول‌های رهش پایدار (مثلاً Adderall XR، Mydayis) حاوی مخلوطی از دانه‌های رهش فوری و پوشش‌دار روده (یا مروارید) هستند و تقریباً یک برنامه دوز دو بار در روز یا سه بار در روز را تشکیل می‌دهند [23]. آنها معمولاً در عرض 20 تا 60 دقیقه شروع به اثر می کنند و تا 10 ساعت (Adderall XR و عمومی) یا 16 ساعت (Mydayis) طول می کشند. کپسول های آمفتامین رهش پایدار را می توان باز کرد و روی غذاهای نرم پاشید.

●کپسول یا قرص های جویدنی لیسدگزامفتامین (ویوانس) در عرض 60 دقیقه شروع به اثر کرده و تا 10 ساعت ماندگاری دارد. کپسول ها را می توان باز کرد و در آب حل کرد.

●قرص آمفتامین با رهش طولانی دیاناول در عرض 60 دقیقه شروع به کار می کند و تا 13 ساعت دوام می آورد.

●سوسپانسیون مایع آمفتامین با رهش طولانی Dyanavel در عرض 60 دقیقه شروع به اثر می کند و تا 13 ساعت ماندگاری دارد. قبل از مصرف نباید با غذا یا مایعات دیگر مخلوط شود.

● فارماکوکینتیک آمفتامین خوراکی متلاشی کننده طولانی رهش (Adzenys XR-ODT) نشان دهنده شروع اثر در 60 دقیقه و مدت زمان تقریباً 10 ساعت است.

●پچ دکستروآمفتامین (Xelstrym) دکستروآمفتامین را از طریق پوست می رساند [22]. در عرض دو ساعت شروع به اثر می کند. مدت اثر ممکن است تا 12 ساعت باشد اما با برداشتن زودهنگام پچ قابل کنترل است (اثرات تا چندین ساعت پس از برداشتن پچ باقی می مانند). پچ دکستروآمفتامین نباید بریده شود. در صورت نیاز به دوز کمتر، باید یک پچ با دوز کمتر (یعنی کوچکتر) تجویز شود.

دستورالعمل هایی برای دوز اولیه و تیتراژ دوز داروهای آمفتامین در جداول (جدول 2A-B) ارائه شده است.

اثرات نامطلوب محرک ها

- محرک ها از دهه 1930 برای درمان ADHD استفاده شده اند [24] و به طور کلی بی خطر هستند [25،26]. عوارض جانبی نادر و جدی در کودکان تحت درمان با محرک ها گزارش شده است، اما ارتباط علت و معلولی ثابت نشده است [27]. خطرات احتمالی محرک ها باید با بیماران و مراقبان هنگام انتخاب استراتژی درمانی مورد بحث قرار گیرد. (به «اختلال بیش فعالی کمبود توجه در کودکان و نوجوانان: درمان با دارو»، بخش «آموزش پیش از درمان» مراجعه کنید.)

اگرچه ADHD در میان کودکان مبتلا به صرع رایج است، اما متیل فنیدات به نظر نمی رسد که دفعات یا شدت تشنج را در کودکانی که داروهای ضد تشنج مناسب دریافت می کنند، افزایش دهد. (به «صرع در کودکان: بیماری‌های همراه، عوارض و پیامدها»، بخش «اختلال نقص توجه و بیش فعالی» مراجعه کنید.)

عوارض جانبی عمومی

- بسیاری از عوارض جانبی محرک ها خفیف، کوتاه مدت و با تنظیم دوز یا فاصله دوز قابل برگشت هستند [2،26-29]. (به بخش "مدیریت اثرات نامطلوب محرک" مراجعه کنید به "اختلال بیش فعالی کمبود توجه در کودکان و نوجوانان: درمان با داروها".)

فراوانی بیشتر عوارض جانبی با متیل فنیدیت و آمفتامین ها مشابه است. با این حال، درمان با نمک های مخلوط دکستروآمفتامین-آمفتامین ممکن است با کاهش بیشتر وزن در طول زمان و افزایش خطر تحریک پذیری نسبت به درمان با متیل فنیدیت همراه باشد [30،31]. عوارض جانبی ممکن است در کودکان پیش دبستانی بیشتر از کودکان بزرگتر رخ دهد [32].

عوارض جانبی نسبتاً شایع

عبارتند از سرکوب اشتها، رشد ضعیف یا کاهش وزن در دوران کودکی، اختلال خواب، بی قراری، بی ثباتی عاطفی و کناره گیری اجتماعی [27،33-37]. کند شدن رشد خطی ممکن است رخ دهد اما به نظر می رسد در طول زمان کاهش می یابد. قطع درمان ممکن است منجر به عادی شدن رشد شود [38-43]. اگرچه مطالعات بالینی نشان داده است که قد بزرگسالان تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد، میانگین قد بزرگسالان در میان شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده که به‌طور مداوم در طی 16 سال از محرک‌ها استفاده می‌کردند کمتر از شرکت‌کنندگانی بود که استفاده از محرک‌ها ناچیز (4- سانتی‌متر [1.6 اینچ]) یا متناقض بود ( -2.7 سانتی متر [1 اینچ]) یا در گروه مقایسه محلی (3.3- سانتی متر [1.3 اینچ]) [37]. در میانگین سنی 24.7 سال، میانگین وزن بزرگسالان در شرکت‌کنندگانی که از محرک‌ها استفاده می‌کردند بیشتر از گروه مقایسه محلی بود (+7.5 کیلوگرم [16.5 پوند]).

رشد باید به طور منظم در طول درمان با محرک ها کنترل شود [4]. عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از افزایش ضربان قلب و فشار خون، سردرد، سرگیجه، علائم گوارشی، پریاپیسم در مردان و واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود [28،44-46].

بیمارانی که با پچ متیل فنیدات درمان می‌شوند، ممکن است حساسیت تماسی ایجاد کنند، اگر این پچ هر روز در یک مکان استفاده شود [12،47]. پچ متیل فنیدات همچنین با از دست دادن دائمی رنگ پوست (لوکودرما شیمیایی) مرتبط است [48،49]. در بین 51 مورد گزارش شده به پایگاه داده سیستم گزارش رویدادهای نامطلوب سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بین آوریل 2006 تا دسامبر 2014، زمان شروع لوکودرما پس از شروع پچ از دو ماه تا چهار سال متغیر بود. محدوده رنگدانه تا 8 اینچ (20.3 سانتی متر) در قطر بود. در 43 مورد، از بین رفتن رنگدانه محدود به محل استفاده بود، اما هفت بیمار در سایر نواحی نیز دچار دپیگمانتاسیون بودند. رنگدانه ممکن است تغییر شکل دهد اما مضر نیست. بیمارانی که متوجه هیپوپیگمانتاسیون یا دپیگمانتاسیون می شوند باید به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. پچ متیل فنیدات باید قطع شود و بیمار به درمان طولانی اثر دیگری منتقل شود (جدول 2B و جدول 3).

اثرات قلبی عروقی

- اثرات نامطلوب قلبی عروقی محرک ها و ارزیابی قلبی برای کودکانی که دارو درمانی برای ADHD دریافت می کنند به طور جداگانه مورد بحث قرار می گیرد. فشار خون و ضربان قلب باید قبل و در طول درمان با محرک ها کنترل شود [4]. (به "ارزیابی قلبی بیماران تحت درمان دارویی برای اختلال نقص توجه بیش فعالی" مراجعه کنید.)

پریاپیسم

- پریاپیسم یک عارضه نادر محرک های متیل فنیدات است [50-52]. بررسی داده‌های ارسال شده به سیستم گزارش‌دهی رویدادهای نامطلوب FDA، 15 مورد پریاپیسم را در دریافت‌کنندگان مرد متیل فنیدیت بین سال‌های 1997 و 2012 شناسایی کرد [46]. بیشتر موارد در مردان کمتر از 18 سال (سن متوسط ​​12.5 سال، محدوده 8 تا 33 سال) رخ داده است. دو مورد نیاز به درمان جراحی داشت. پریاپیسم در شرایط مختلفی از جمله افزایش دوز، طولانی‌تر از فاصله دوز معمولی و قطع موقت یا دائمی محرک‌های متیل فنیدات رخ داد.

پریاپیسم همچنین در بین چهار بیمار مردی که برای ADHD از محرک های آمفتامین استفاده می کنند گزارش شده است [46]. با این حال، ارتباط بین محرک‌های آمفتامین و پریاپیسم نامشخص است، زیرا این بیماران داروهای دیگر مرتبط با پریاپیسم را نیز مصرف می‌کردند.

تشخیص و درمان پریاپیسم به طور جداگانه مورد بحث قرار می گیرد. (به "پریاپیسم" مراجعه کنید.)

اثرات روانپزشکی

● روان پریشی – کودکان و نوجوانانی که با داروهای محرک درمان می شوند به ندرت ممکن است علائم روان پریشی (مانند توهم، تفکر هذیانی، یا شیدایی) ایجاد کنند، اما علیت ثابت نشده است [53-56].

در تجزیه و تحلیل تلفیقی داده‌های 49 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده از داروهای مورد استفاده برای درمان ADHD (35 مورد از آنها محرک‌های ارزیابی شده)، علائم روان‌پریشی در 11 کودک در طول 743 فرد-سال پیگیری ایجاد شد (نرخ بروز 1.48 قسمت در هر 100 نفر-سال). [54]. در تجزیه و تحلیل بعدی دو پایگاه داده خسارت بیمه تجاری که پس از شروع درمان محرک، روان پریشی را که نیاز به درمان با داروهای ضد روان پریشی پس از شروع درمان محرک را در 221846 نوجوان و جوان (سن 13 تا 25 سال) ارزیابی کردند، 343 قسمت در 143286 نفر-سال پیگیری (بروز) رخ داد. نرخ 2.4 قسمت در هر 1000 نفر در سال) [55]. میانگین زمان بین شروع داروی محرک و دوره سایکوتیک 128 روز بود. خطر مطلق با آمفتامین ها بیشتر از متیل فنیدات بود (2.83 در مقابل 1.78 قسمت در 1000 نفر-سال، نسبت خطر 1.7، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.3-2.1).

اگرچه نمی‌توان پیش‌بینی کرد که کدام بیماران پس از شروع داروهای محرک دچار علائم روان‌پریشی می‌شوند [56]، این خطر ممکن است در کودکان با سابقه خانوادگی بیماری روانی (به عنوان مثال، اختلال افسردگی اساسی، اختلال دوقطبی) افزایش یابد [57].

●تفکر خودکشی

- موارد نادری از تفکر خودکشی در بین افرادی که از داروهای محرک برای ADHD استفاده می کنند گزارش شده است، اما علت و معلولی آن ثابت نشده است [58-

 تیک

داروهای محرک گزارش شده است که با شروع جدید تیک یا بدتر شدن تیک در کودکان مبتلا به اختلالات تیک مرتبط است [61]. تیک ها یا سابقه خانوادگی تیک ها به عنوان منع مصرف برخی از اشکال متیل فنیدات گنجانده شده است و ممکن است به عنوان یک اثر نامطلوب بالقوه متیل فنیدات و آمفتامین ها در نظر گرفته شود. با این وجود، داروهای محرک اغلب توجه و رفتار را بدون بدتر شدن تیک در کودکان مبتلا به تیک مزمن یا سندرم تورت بهبود می بخشند [62-67]. (به «سندرم تورت: مدیریت»، بخش «اختلال بیش فعالی کمبود توجه» مراجعه کنید.)

ADHD و اختلالات تیک اغلب با هم وجود دارند: تقریباً 20 درصد از کودکان مبتلا به ADHD به اختلالات تیک مزمن مبتلا می شوند و تقریباً 50 درصد از کودکان مبتلا به تیک مزمن یا سندرم تورت دارای ADHD همبود هستند [65،68]. با توجه به فراوانی اختلالات تیک همراه و ADHD و الگوی معمول اپیلاسیون و کاهش تیک‌ها، تیک‌های جدید یا بدتر در کودکانی که داروهای محرک دریافت می‌کنند ممکن است به‌جای ارتباط سببی، تصادفی باشد [66،69]. در یک متاآنالیز در سال 2015 از 22 کارآزمایی تصادفی شده (2385 شرکت‌کننده) که داروهای محرک و دارونما را در کودکان مبتلا به ADHD مقایسه کردند، نسبت کودکان مبتلا به تیک‌های جدید یا بدتر در گروه محرک و دارونما مشابه بود (به ترتیب 5.7 در مقابل 6.5 درصد؛ نسبی). ریسک 0.99، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78-1.27) [66]. خطر تیک های جدید یا بدتر شدن آن با فرمولاسیون محرک، دوز، مدت درمان یا سن بیمار ارتباطی نداشت. سایر متاآنالیزهای ارزیابی درمان ADHD در کودکان مبتلا به اختلالات تیک همراه نشان داد که دکستروآمفتامین تجویز شده با دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده معمول با تشدید تیک مرتبط است، اما متیل فنیدیت اینطور نیست [65،67].

در مجموع، این یافته ها نشان می دهد که کودکان مبتلا به تیک و ADHD می توانند از داروهای محرک بدون بدتر شدن تیک ها بهره مند شوند، اما باید از مصرف دکستروآمفتامین از دوزهای بالاتر از حد معمول خودداری شود. برای کودکانی که داروهای محرک در آنها به دلیل تیک های جدید یا بدتر شده قطع شده است، ممکن است از سرگیری درمان با محرک ها ضروری باشد، به ویژه اگر پاسخ رفتاری به داروهای غیرمحرک کمتر از واکنش های محرک باشد.

سوء مصرف محرک ها 

عبارت است از مصرف  داروی بیمارتوسط فردی دیگر  [70]. استفاده نادرست از محرک ها شامل مصرف دوزهای بالاتر از دارو برای رسیدن به سرخوشی یا ترکیب داروهای محرک با داروهای غیرقانونی یا الکل است [70].

بررسی سیستماتیک مطالعات مربوط به انحراف و استفاده نادرست از داروهای ADHD نشان داد که 5 تا 9 درصد از دانش‌آموزان دبیرستانی و دبیرستانی و 5 تا 35 درصد از افراد در سن کالج مصرف غیر تجویزی محرک‌ها را در سال قبل از مطالعه گزارش کردند. 71]. نسبت دانش‌آموزانی که نسخه‌های محرک داشتند و از آنها خواسته شد داروهای خود را بدهند، بفروشند یا معامله کنند، بین 16 تا 29 درصد بود. انحراف و استفاده نادرست در میان دانش‌آموزان سفیدپوست، اعضای انجمن‌های برادری و انجمن‌های اجتماعی، دانش‌آموزانی با معدل پایین‌تر و کسانی که علائم ADHD را گزارش می‌کنند، شایع‌تر بود. انحراف و استفاده نادرست نیز با آماده سازی فوری نسبت به انتشار طولانی بیشتر رایج بود. شایع ترین دلایل گزارش شده برای انحراف و استفاده نادرست از محرک شامل مطالعه، بیدار ماندن، بهبود هوشیاری، آزمایش و "بالا رفتن" بود.

در یک نظرسنجی که انحراف و استفاده نادرست از داروهای روانگردان (مانند محرک‌ها، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، آگونیست‌های آلفا آدرنرژیک و غیره) را در بین 55 نوجوان و جوان مبتلا به ADHD و 42 نوجوان و جوان با شرایط دیگر مقایسه کرد. انحراف و سوء استفاده در بین افراد مبتلا به ADHD بیشتر از سایر شرایط بود (11 در مقابل 0 درصد برای انحراف و 22 در مقابل 5 درصد برای سوء استفاده) [70]. تمام افراد مبتلا به ADHD که داروهای خود را منحرف کردند یا سوء استفاده کردند، یا اختلال سلوک همراه یا اختلال مصرف مواد داشتند.

موارد منع مصرف داروهای محرک در  اختلال بیش فعالی کمبود توجه (ADHD)

- موارد منع مصرف داروهای محرک ممکن است شامل [12] باشد:

●بیماری های قلبی عروقی علامت دار

●فشار خون متوسط ​​تا شدید

●پرکاری تیروئید

●حساسیت بیش از حد شناخته شده یا خاص بودن به آمین های سمپاتومیمتیک

●تیک های حرکتی یا سندرم تورت

●آب سیاه

●حالت های آشفته

●اضطراب

●سابقه سوء مصرف مواد

●مصرف همزمان یا مصرف در 14 روز پس از تجویز مهارکننده مونوآمین اکسیداز

مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین

اتوموکستین

موارد مصرف و استفاده

- اتوموکستین (Strattera) یک مهارکننده انتخابی بازجذب نوراپی نفرین است که می تواند برای درمان ADHD در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان استفاده شود [2،72]. این یک ماده کنترل شده نیست [73]. آتوموکستین جایگزینی برای محرک ها برای کودکان (بیش از 6 سال) و نوجوانانی است که مشکل سوء مصرف مواد، اعضای خانواده با مشکل سوء مصرف مواد، تیک ها یا عوارض جانبی شدید محرک ها دارند.

آتوموکستین یک کپسول خوراکی است و می تواند یک یا دو بار در روز مصرف شود. کپسول باید دست نخورده بلعیده شود [73]. هنگامی که یک بار در روز تجویز می شود، اثربخشی با دوز صبحگاهی بهتر از عصر است [74]. با این حال، دوز عصرانه با عوارض جانبی کلی کمتری نسبت به دوز صبحگاهی همراه است و ممکن است هنگام شروع درمان بهتر تحمل شود (اگرچه هیچ نوع خاصی از عارضه جانبی با دوز صبحگاهی رایج‌تر نیست). برخی از عوارض جانبی (به عنوان مثال، سردرد) ممکن است بهبود یابد اگر دوز کل روزانه دو بار در روز تقسیم شود.

مدت اثر اتوموکستین

حداقل 10 تا 12 ساعت است [5،75]. در یک مرور سیستماتیک در سال 2013 از پنج کارآزمایی تصادفی شده، شروع اولیه اثر از یک تا چهار هفته متغیر بود [76]. پاسخ کامل معمولاً تا 6 تا 12 هفته به دست نمی آمد. اتوموکستین باید هر روز بدون "تعطیلات دارویی" داده شود [77]. اگر تصمیم به قطع آن گرفته شود، ممکن است اتوموکستین به طور ناگهانی قطع شود. (به «اختلال بیش فعالی کمبود توجه در کودکان و نوجوانان: درمان با دارو»، بخش «خاتمه درمان» مراجعه کنید.)

دوز اتوموکستین

به وزن کودک بستگی دارد:

کودکان و نوجوانان با وزن 70 ≤ کیلوگرم باید با دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت حداقل سه روز شروع شوند و سپس تا دوز روزانه 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم در یک یا دو دوز روزانه تیتر شوند. حداکثر دوز روزانه نباید از 1.4 میلی گرم بر کیلوگرم یا 100 میلی گرم تجاوز کند، هر کدام کمتر باشد.

بیمارانی که بیش از 70 کیلوگرم وزن دارند باید با دوز 40 میلی گرم برای حداقل سه روز شروع شود و به دنبال آن تا حدود 80 میلی گرم افزایش یابد. پس از دو تا چهار هفته، در صورت نیاز به فواید اضافی، دوز ممکن است تا حداکثر 100 میلی گرم افزایش یابد.

آتوموکستین از طریق مسیر آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP2D6) متابولیزه می شود. ممکن است برای بیمارانی که داروهای مهارکننده قوی CYP2D6 (مانند پاروکستین، فلوکستین) دریافت می‌کنند، تنظیم دوز لازم باشد [4،78،79].

عوارض جانبی اتوموکستین

عوارض جانبی عمومی – عوارض جانبی رایج آتوموکستین شامل کاهش وزن، درد شکم، کاهش اشتها، استفراغ، حالت تهوع، سوء هاضمه، سردرد، سرگیجه، خواب آلودگی/خستگی و تحریک پذیری است [2،26،29،80،81]. خطر عوارض جانبی ممکن است تحت تأثیر تغییرات ژنتیکی در مسیر آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP2D6) قرار گیرد [78].

●اثرات قلبی عروقی – اتوموکستین اثر تحریکی بر روی سیستم عصبی سمپاتیک دارد و حوادث قلبی عروقی نادر اما جدی، از جمله مرگ ناگهانی، ممکن است در طول درمان با اتوموکستین رخ دهد [73،82]. کودکان باید قبل از شروع دارودرمانی برای ADHD از نظر بیماری قلبی ارزیابی شوند. این ارزیابی به طور جداگانه مورد بحث قرار می گیرد. (به "ارزیابی قلبی بیماران تحت درمان دارویی برای اختلال نقص توجه و بیش فعالی"، بخش "ارزیابی بالینی قبل از درمان" مراجعه کنید.)

●پریاپیسم – پریاپیسم یک اثر نامطلوب نادر، اما جدی آتوموکستین است [73]. (به "پریاپیسم" مراجعه کنید.)

●تفکر خودکشی - آتوموکستین دارای یک هشدار جعبه ای و هشدارهای اضافی در مورد افزایش خطر تفکر خودکشی در کودکان و نوجوانان تحت درمان با اتوموکستین است.

در تعداد کمی از بیماران، اتوموکستین با افزایش خطر تفکر خودکشی مرتبط است [83،84]. تجزیه و تحلیل ترکیبی 12 کارآزمایی کوتاه مدت (6 تا 18 هفته) آتوموکستین کنترل شده با پلاسبو در 2208 بیمار (که 1357 نفر از آنها اتوموکستین دریافت کردند) افزایش خطر تفکر خودکشی را در بین بیماران گروه اتوموکستین نشان داد (0.4 درصد در مقایسه با هیچ یک از گروه کنترل). یک بیمار در گروه آتوموکستین و هیچ یک از بیماران کنترل اقدام به خودکشی نکردند) [83]. در تجزیه و تحلیل تلفیقی بعدی داده‌های 714 بیمار که به مدت بیش از 3 سال تحت درمان با اتوموکستین بودند، 1.5 درصد افکار خودکشی و 0.3 درصد اقدام به خودکشی را گزارش کردند [84]. با این حال، در یک مطالعه مبتنی بر ثبت طولی که شامل بیش از 6000 بیمار تحت درمان با اتوموکستین بود و از مقایسه‌های درون بیمار استفاده کرد، خطر رفتار خودکشی در طول دوره‌های درمان ADHD با داروهای غیرمحرک یکسان بود و در دوره‌های بدون درمان (خطر نسبت 0.96، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72-1.30) [85]. در یک گروه گذشته‌نگر از 279315 بیمار (سن 5 تا 18 سال) که با اتوموکستین یا محرک‌ها برای ADHD تحت درمان قرار گرفتند و به مدت 12 ماه دنبال شدند، رویدادهای خودکشی (خودکشی یا اقدام به خودکشی) نادر بود (0.08 درصد). اتوموکستین با افزایش خطر خودکشی یا اقدام به خودکشی مرتبط نبود [86].

کودکان و نوجوانانی که اتوموکستین مصرف می کنند باید از نظر بدتر شدن بالینی، بی قراری، تحریک پذیری، افکار یا رفتارهای خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چهار تا پنج ماه اول درمان و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد، به دقت تحت نظر قرار گیرند. مشاهده باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان و تماس مکرر با پزشک تجویز کننده باشد. اطلاعات اضافی برای بیماران و متخصصان مراقبت های بهداشتی از سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در دسترس است.

● اثرات روانپزشکی - علاوه بر تفکر خودکشی، سایر عوارض جانبی نادر روانپزشکی ممکن است در طول درمان با اتوموکستین رخ دهد. اینها شامل ظهور علائم روان پریشی یا شیدایی (مانند توهم، تفکر هذیانی، شیدایی) در بیماران بدون سابقه قبلی روانپریشی یا شیدایی و ظهور رفتار پرخاشگرانه یا خصومت است [73]. قبل از شروع آتوموکستین، بیماران باید از نظر عوامل خطر اختلال دوقطبی (مانند سابقه خانوادگی یا شخصی شیدایی و افسردگی) غربالگری شوند. (به «اختلال بیش فعالی کمبود توجه در کودکان و نوجوانان: درمان با دارو»، بخش «پیش‌نیازها» مراجعه کنید.)

●تیک ها – استفاده از آتوموکستین با شروع تیک های حرکتی همراه بوده است [87،88]. با این حال، در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده روی 148 کودک و نوجوان مبتلا به ADHD و اختلالات تیک همراه، درمان با اتوموکستین در مقایسه با دارونما علائم تیک را تشدید نکرد [89]. دو متاآنالیز از مطالعات ارزیابی درمان ADHD در کودکان مبتلا به اختلالات تیک همراه نشان داد که اتوموکستین رفتارهای ADHD را بدون تشدید تیک بهبود می بخشد [65،67].

آسیب کبدی - آسیب شدید کبدی در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با اتوموکستین گزارش شده است [90-93]. در میان شش بیمار گزارش شده به FDA، مدت درمان قبل از آسیب کبدی از 3 هفته تا 730 روز (متوسط ​​63 روز) متغیر بود [93]. در یک بیمار ارزیابی حاکی از هپاتیت خودایمنی نوع 1 بود، اما بقیه هیچ توضیح دیگری برای آسیب کبدی نداشتند [90]. هیچ یک از بیماران نیاز به پیوند کبد نداشتند و اکثر آنها پس از قطع اتوموکستین بهبود یافتند. یک مورد مرگ وجود داشت، اما مشخص نبود که آیا اتوموکستین باعث مرگ شده یا در آن نقش داشته است [93].

بیمارانی که اتوموکستین مصرف می کنند در صورت بروز علائم یا علائم بیماری شدید کبدی (مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، خارش، ادرار تیره، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، علائم غیر قابل توضیح "شبیه آنفولانزا") باید با پزشک خود تماس بگیرند. ; آنزیم های کبدی باید اندازه گیری شوند [93]. در بیماران مبتلا به یرقان یا شواهد آزمایشگاهی آسیب کبدی و موارد آسیب شدید کبدی گزارش شده به برنامه FDA MedWatch [93]، اتوموکستین باید قطع شود.

موارد منع مصرف اتوموکستین

- موارد منع مصرف اتوموکستین عبارتند از [73]:

●حساسیت بیش از حد به اتوموکستین یا هر جزء

●مصرف همزمان یا مصرف در 14 روز پس از تجویز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز

●آب سیاه

●سابقه فعلی یا گذشته فئوکروموسیتوم

اختلالات قلبی عروقی شدید که در آنها افزایش فشار خون دیاستولیک > 15 میلی‌متر جیوه، افزایش فشار خون سیستولیک > 20 میلی‌متر جیوه، یا افزایش ضربان قلب > 20 ضربه در دقیقه، انتظار می‌رود که باعث وخامت بالینی شود.

ویلوکسازین 

ویلوکسازین (Qelbree) یک مهارکننده انتخابی بازجذب نوراپی نفرین است که می تواند برای درمان ADHD در کودکان 6 تا 17 ساله استفاده شود [94]. این یک ماده کنترل شده نیست.

ویلوکسازین یک کپسول با رهش طولانی است که یک بار در روز مصرف می شود. کپسول را می توان به طور کامل بلعید یا باز کرد تا کل محتویات آن را روی یک قاشق چایخوری سس سیب بپاشید. نباید له شود، بریده شود یا جویده شود. موارد منع مصرف عبارتند از مصرف همزمان یا استفاده در عرض 14 روز پس از قطع یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز و استفاده همزمان از سوبستراهای خاص CYP1A2. برای اطلاعات بیشتر، به برنامه تداخلات دارویی Lexicomp مراجعه کنید.

دوز اولیه و تیتراسیون توصیه شده با سن متفاوت است:

●6 تا 11 سال - دوز اولیه 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. ممکن است 100 میلی گرم در هفته به حداکثر دوز 400 میلی گرم افزایش یابد

● 12 تا 17 سال - دوز اولیه 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. ممکن است 200 میلی گرم در هفته تا حداکثر دوز 400 میلی گرم افزایش یابد

تجربه بالینی با ویلوکسازین محدود است. در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده قبل از صدور مجوز، ویلوکسازین منجر به بهبود بیشتر از سطح پایه در مقیاس رتبه‌بندی ADHD، ویرایش پنجم نسبت به دارونما شد (تفاوت تقریباً 5 تا 7 امتیاز پس از شش تا هشت هفته درمان) [94]. در یک کارآزمایی، بهبود علائم در اوایل هفته 1 درمان مشهود بود [95].

Viloxazine دارای یک جعبه هشدار و اظهارات هشدار اضافی در مورد افزایش خطر تفکر خودکشی در کودکان و نوجوانان تحت درمان با ویلوکسازین است [94]. در کارآزمایی‌های بالینی، عوارض جانبی شامل افزایش خطر افکار و رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیماران دریافت‌کننده دارونما (0.9 در مقابل 0.4 درصد) بود. بیماران تحت درمان با ویلوکسازین باید از نظر رفتار خودکشی تحت نظر باشند.

سایر عوارض جانبی عبارتند از افزایش ضربان قلب و فشار خون، خواب آلودگی، خستگی، بی خوابی، کاهش اشتها، حالت تهوع، استفراغ و تحریک پذیری.

آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک

- آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک (به عنوان مثال، کلونیدین یا گوانفاسین با رهش طولانی مدت) معمولاً برای کودکان و نوجوانانی که

• به تجویز محرک ها یا مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین پاسخ ضعیفی نشان می دهند (مثلاً آتوموکستین غیرقابل رهش)
• عوارض جانبی با محرک ها یا مهارکننده های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین داشته اند
• و یا شرایط همراه قابل توجه داشته اند 

به عنوان داروی جایگزین نگه داشته می شود .

 پاسخ اولیه به آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک ممکن است تا دو هفته(در مقایسه با 20 دقیقه تا چند ساعت برای محرک ها) طول بکشد و اطلاعات کمتری در مورد اثربخشی آنها نسبت به محرک ها و اتوموکستین وجود دارد [96]. آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک با رهش طولانی، سازمان غذا و داروی ایالات متحده به عنوان تک درمانی برای ADHD یا به عنوان مکمل داروهای محرک تایید شده اند.

کلونیدین با رهش طولانی - کلونیدین با رهش طولانی (KAPVAY) می تواند برای درمان ADHD یا به عنوان مکمل درمان محرک برای درمان ADHD در کودکان و نوجوانان 6 تا 17 ساله استفاده شود [97]. کلونیدین یک ماده کنترل شده نیست و پتانسیل شناخته شده ای برای سوء مصرف ندارد.

کلونیدین رهش طولانی و رهش فوری بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم قابل تعویض نیستند زیرا پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوتی دارند.

دوز اولیه کلونیدین با رهش طولانی مدت 0.1 میلی گرم قبل از خواب است. دوز باید با افزایش 0.1 میلی گرم در فواصل هفتگی (حداکثر 0.4 میلی گرم در روز) به میزان پاسخ افزایش یابد. کلونیدین با رهش طولانی باید دو بار در روز، به طور مساوی یا با دوز بالاتر قبل از خواب تجویز شود [97]. مدت اثر حداقل 10 تا 12 ساعت است [5]. قطع مصرف کلونیدین برای جلوگیری از افزایش مجدد فشار خون نیاز به کاهش فشار خون دارد.

در چند مطالعه کنترل شده که گزارش شده است، کلونیدین در کاهش علائم در بیماران مبتلا به ADHD موثر بود اما به اندازه محرک ها موثر نبود [98،99]. ترکیبی از کلونیدین با رهش طولانی و داروهای محرک نیز در کاهش علائم در کودکان با پاسخ نسبی به محرک ها موثر است [100]. کلونیدین ممکن است در افراد بیش از حد برانگیخته، به راحتی ناامید، بسیار فعال یا پرخاشگر مفید باشد [101]. اگرچه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده کمی با داروهای متعدد وجود دارد، افزودن کلونیدین به درمان محرک ممکن است به جبران برخی از عوارض جانبی رایج محرک کمک کند.

در دو متاآنالیز، آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک با بهبود علائم ADHD و تیک های همراه همراه بود [65،67]. کلونیدین بدون افزایش عوارض در کودکان مبتلا به ADHD و تیک های همراه یا سندرم تورت استفاده شده است [63،65،67].

عوارض جانبی کلونیدین شامل آرامبخشی، افسردگی، برادی کاردی، سردرد و افت فشار خون احتمالی است [102-104]. کلونیدین خوراکی ممکن است در بیمارانی که سابقه واکنش های حساسیت به کلونیدین ترانس درمال دارند، راش های عمومی، کهیر یا آنژیوادم ایجاد کند [97].

گوانفاسین با رهش طولانی - گوانفاسین با رهش طولانی (Intuniv) می تواند برای درمان یک بار در روز ADHD یا به عنوان مکمل درمان محرک در کودکان و نوجوانان 6 تا 17 ساله استفاده شود [105-110]. گوانفاسین نسبت به کلونیدین نیمه عمر طولانی تر و عوارض جانبی کمتری دارد.

گوانفاسین رهش طولانی و رهش فوری به دلیل تفاوت در فراهمی زیستی بر اساس میلی گرم در هر میلی گرم قابل تعویض نیستند.

گوانفاسین با رهش طولانی مدت یک بار در روز تجویز می شود [5]. می توان آن را در صبح یا عصر، هر کدام که برای بیمار و مراقب بهتر است، تجویز کرد [111]. دوز اولیه 1 میلی گرم در روز است. دوز باید با افزایش 1 میلی گرم در فواصل هفتگی تیتر شود (معمولا حداکثر 4 میلی گرم در روز؛ حداکثر دوز 7 میلی گرم در روز ممکن است برای نوجوانان بیش از 12 سال با وزن بیش از 58.5 کیلوگرم استفاده شود، اما این دوز ممکن است با خواب آلودگی همراه باشد) [112،113]. مدت اثر حداقل 10 تا 12 ساعت است. گوانفاسین با رهش طولانی مدت یک تا دو هفته برای پاسخ اولیه نیاز دارد. قطع مصرف گوانفاسین مستلزم کاهش ≤1 میلی گرم هر سه تا هفت روز برای جلوگیری از افزایش مجدد فشار خون است [114]. در طول کاهش فشار خون و ضربان قلب باید کنترل شود [114].

در یک کارآزمایی تصادفی بر روی 345 بیمار (6 تا 17 سال)، گوانفاسین با رهش طولانی مدت در بهبود علائم ADHD در مقایسه با دارونما مؤثر بود (کاهش امتیاز ADHD-Rating Scale-IV [ADHD-RS-IV] 16.7 در مقابل 9.7 امتیاز). عوارض جانبی شامل سردرد، خستگی، درد شکم و آرامبخشی [115] بود. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده اضافی از اثربخشی گوانفاسین در مقایسه با دارونما در بهبود علائم در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD و مبتلا به ADHD و اختلال نافرمانی مقابله‌ای همراه حمایت می‌کنند [108,109,116].

در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با مقایسه گوانفاسین طولانی‌مدت همراه با متیل فنیدات، گوانفاسین طولانی رهش به تنهایی و متیل فنیدات به تنهایی، ترکیب گوانفاسین و متیل فنیدات به خوبی تحمل شد، اما در مقایسه با تک‌تراپی تنها بهبودهای کوچک اما قابل توجهی در علائم ADHD ایجاد کرد [117]. ترکیب گوانفاسین و متیل فنیدات حافظه کاری را در مقایسه با گوانفاسین به تنهایی بهبود بخشید، اما نسبت به متیل فنیدات به تنهایی برتری نداشت و سایر حوزه های شناختی را بهبود بخشید [118].

در دو متاآنالیز، آگونیست های آلفا-2-آدرنرژیک با بهبود علائم ADHD و تیک های همراه همراه بود [65،67]. گوانفاسین در کارآزمایی‌های باز یا کوچک برای درمان کودکان مبتلا به ADHD و سندرم تورت که تیک‌های آنها با محرک‌ها بدتر می‌شود یا در آن‌ها کلونیدین به دلیل عوارض جانبی آرام‌بخش یا مدت کوتاه آن تحمل ضعیفی داشت، استفاده شده است [65،67،119،120].

داروهای ضد افسردگی - داروهای ضد افسردگی که در درمان ADHD استفاده شده اند شامل داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (ایمی پرامین، دزیپرامین، نورتریپتیلین) و مهارکننده های بازجذب دوپامین (به عنوان مثال، بوپروپیون) هستند. این داروها معمولاً برای کودکان و نوجوانانی که به آزمایش محرک‌ها یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین (مانند اتوموکستین) پاسخ ضعیفی می‌دهند یا عوارض جانبی غیرقابل قبولی دارند، اختصاص داده می‌شوند. داروهای ضد افسردگی سازمان غذا و داروی ایالات متحده برای درمان ADHD تایید نشده اند، اما می توانند برای درمان اضطراب یا افسردگی همبود استفاده شوند [121].

داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای - داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای بازجذب نوراپی نفرین و سروتونین را مهار می کنند. با در دسترس بودن داروهای غیر محرک اضافی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای معمولاً برای کودکان و نوجوانانی که به آزمایش محرک‌ها، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب نوراپی نفرین (مانند اتوموکستین)، یا آگونیست‌های آلفا-2-آدرنرژیک پاسخ ضعیفی می‌دهند، اختصاص داده می‌شود. عوارض جانبی غیر قابل قبولی با این داروها دارند. یا شرایط همراه قابل توجهی دارند.

یک مرور سیستماتیک در سال 2014، شش کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کرد که داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای را با دارونما برای درمان ADHD در 216 کودک و نوجوان مقایسه می‌کردند (پنج کارآزمایی از دزیپرامین استفاده کردند؛ یکی از نورتریپتیلین استفاده کرد) [122]. در یک متاآنالیز از سه کارآزمایی (125 شرکت‌کننده)، درمان با داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای علائم اصلی ADHD را بهبود بخشید (نسبت شانس 18.5، فاصله اطمینان (CI): 95% 6.3-54.4). در یک کارآزمایی (68 شرکت‌کننده)، دزیپرامین در کاهش علائم ADHD مؤثرتر از کلونیدین بود. بررسی سیستماتیک قبلی از چهار کارآزمایی که داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای را با متیل فنیدات مقایسه می‌کردند، تفاوتی در پاسخ یا نتایج کمی بهتر با متیل فنیدات پیدا نکرد [123].

داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای با عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط هستند. بررسی سیستماتیک 2014 افزایش خفیف فشار خون دیاستولیک و ضربان نبض، سرکوب اشتها (با دزیپرامین) و افزایش وزن (با نورتریپتیلین) را نشان داد [122]. عوارض جانبی دیگری که ممکن است سودمندی داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای را محدود کند شامل اثرات آنتی کولینرژیک (به عنوان مثال، خشکی دهان، یبوست، احتباس ادرار)، خستگی، و کاهش آستانه تشنج است [25,122].

قبل از استفاده از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای برای درمان ADHD در کودکان، بررسی تاریخچه بیمار (برای بیماری قلبی و علائمی از جمله تپش قلب، سرگیجه، سنکوپ یا نزدیک به سنکوپ) و سابقه خانوادگی (برای مرگ ناگهانی و غیرمنتظره در کمتر از 40 سال، QT طولانی مدت). سندرم یا سایر آریتمی ها و کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک) باید به دست آید [124]. علاوه بر این، نوار قلب باید در ابتدا و زمانی که دوز بهینه شده است گرفته شود زیرا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای می توانند باعث آریتمی شوند [124,125]. در کودکان با ضربان قلب در حال استراحت ≥130 ضربه در دقیقه، فاصله PR > 200 میلی ثانیه، QRS > 120 میلی ثانیه، QTc > 460 میلی ثانیه، یا علائمی مانند تپش قلب، سنکوپ، یا نزدیک به سنکوپ [124،125]، درمان با داروهایی غیر از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و/یا مشاوره قلب و عروق کودکان ممکن است نشان داده شود.

بوپروپیون - بوپروپیون، یک داروی ضد افسردگی که بازجذب نوراپی نفرین و دوپامین را مسدود می کند، نسبت به ضد افسردگی های سه حلقه ای خواص محرک بیشتری دارد [126]. در کاهش بیش فعالی و رفتار پرخاشگرانه کارایی متوسطی دارد [126]. عوارض جانبی شامل تحریک پذیری، بی اشتهایی، بی خوابی، تیک های حرکتی و کاهش آستانه تشنج (در دوزهای بیش از 450 میلی گرم در روز) است [4].

داروهای تحقیقاتی - داروهایی که برای درمان ADHD مورد بررسی قرار می گیرند شامل مهارکننده های کولین استراز (تاکرین، دونپزیل) و آنالوگ های نیکوتینی (ABT-418) هستند [127].

در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، مودافینیل (Sparlon، که با نام Provigil به بازار عرضه می‌شود)، یک محرک دیگر، به نظر می‌رسد که علائم اصلی ADHD را در مقایسه با دارونما بهبود می‌بخشد [128-130]. با این حال، با واکنش‌های جدی پوستی و روانپزشکی (به عنوان مثال، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، اضطراب، شیدایی، توهمات، افکار خودکشی) همراه